2020年2月24日，复星医药(600196.SH；02196.HK)旗下复星凯特宣布，国家药品监督管理局(NMPA)已正式受理公司CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液(拟定)的新药上市申请(NDA)，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。

国内首个

益基利仑赛注射液(拟定)，代号FKC876，是复星凯特从美国Kite Pharma(吉利德科学旗下公司)引进YESCARTA？ (Axicabtagene Ciloleucel)技术、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。

2018年8月FKC876获得国家药品监督管理局(NMPA) IND临床试验批件，并于2019年9月完成了中国的注册临床试验，为产品在中国的获批上市提供了依据。2019年12月公司近10000平方米的CAR-T产业化生产基地在张江创新药产业基地建成并正式启用，为FKC876商业化生产做准备。

CAR-T免疫细胞治疗是通过基因工程修饰患者自体T细胞，以表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体分子，由激活的T细胞介导杀伤肿瘤细胞。FKC876 靶向的是B细胞特异抗原CD19。此项NDA上市申请是基于复星凯特在中国开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验(FKC876-2018-001)，在难治性侵袭性NHL(大B细胞淋巴瘤)中国患者中评估了本品的安全性和疗效。

YESCARTA？已于2017年10月18日获得美国FDA批准上市，治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL，是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物。2018年8月27日，YESCARTA成为欧洲第一批获批上市应用的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)。

美国Kite Pharma进行的ZUMA-1注册临床研究，主要评估YESCARTA？ (Axicabtagene Ciloleucel)在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者中的疗效和安全性，2017年12月公布的ZUMA-1研究1年随访结果显示：最佳总缓解率为82%，完全缓解率达到了54%；2018年12月公布了2年随访结果：中位随访27.1个月，仍有39%的受试者持续缓解，其中37%的受试者持续完全缓解。2019年12月公布了3年随访结果：中位随访时间39.1月，总生存率为47%，中位生存时间达到25.8月。

复星医药总裁兼CEO、复星凯特董事长吴以芳表示：“FKC876是复星凯特在中国推进商业化的第一个CAR-T细胞治疗产品，也是国家药品监督管理局迄今为止正式受理上市申请的第一个CAR-T细胞治疗产品。作为一种全新的肿瘤治疗手段，FKC876能够为中国接受了二线或以上系统性治疗后复发或难治的大B细胞淋巴瘤患者带来新生的希望和机会。此次新药上市申请的受理更为我们推动世界领先的细胞治疗产品在中国的成功落地和自主创新增加了信心。”

市场竞逐

2017年8月底，来自诺华公司的基因疗法Kymriah被美国FDA批准用于某些患有急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和青少年患者。这是历史上第一个获批的CAR-T产品，FDA定义其为“以细胞工程为基础的基因治疗产品”，诺华更是将Kymriah的价格定为高达47.5万美元/次疗程。

这是CAR-T疗法的高光时刻，加上两月后Kite Pharma的CAR-T产品Yescarta以淋巴瘤适应症获批上市，2017年因此被称为“CAR-T”元年。

2018年5月24日， FDA批准诺华旗下AveXis公司的基因疗法Zolgensma上市，但引发争议的是其高达212.5万美元的定价。这也是诺华为其第一个CAR-T基因疗法Kymriah开出47.5万美元定价之后，又一个用价格震惊市场的产品。

2018年4月，诺华花了87亿美元大手笔收购了罕见病基因疗法公司AveXis.2017年11月，在投资者会议上，AveXis的总裁Dave Lennon称其这款针对致命疾病脊髓性肌萎缩症(SMA)的新基因治疗，对医疗系统具有大幅成本效益，每位患者可节省400万至500万美元的医疗成本，而现有SMA疗法Spinraza的10年治疗费用是410万美元。

诺华这家来自瑞士的医药公司是最近两年全球基因疗法的最强“拥趸”，热衷于证明各类基因疗法的价值，即便如此，看起来诺华对于这个令人窒息的价格也作出了一定让步，且在血液瘤和实体瘤方面的态度逐渐模糊。

但巨头们对于新基因技术的追逐远未停止。诺华的“老乡”罗氏在12月17日宣布了完成对基因疗法公司Spark Therapeutics的收购。Spark Therapeutics总部位于费城，是一家探索、研发与提供基因疗法的公司，用于治疗包括失明、血友病、溶酶体贮积症以及神经退行性疾病等遗传性疾病。

CAR-T产品的相继获批及其“天价”费用，引发了全球临床研究的大爆发和资本的狂热追逐。然而在两年后，“光环褪去”，布局血液瘤还是实体瘤、价格及支付问题、研发靶点扎堆、专利侵权……业内对于CAR-T等细胞和基因疗法的困惑和焦点依旧没有变化。

对于企业来说，另一项挑战来源于CAR-T知识产权的申报和保护。12月13日，加利福尼亚州陪审团裁定，吉利德要向BMS及其合作伙伴等支付5.85亿美元，以及其子公司所犯的专利侵权费27.6%，共计约7.52亿美元。

CAR-T专利保护的着眼点包括嵌合组合的序列、治疗方法、T细胞、各种载体与转染方法。CAR-T几大巨头Juno、诺华和Kite专利用于保护核酸序列、抗原结合序列等，各有侧重但目前在专利层面已经出现矛盾。

这提醒中国企业后续应该注重CAR-T专利的保护，一方面，如果国内公司对于相关序列没有任何改造，势必会被视为侵权。另一方面，国内每个公司的优势不同，可以在很多方面改进现有的技术，包括增强特异性与亲和力，改进载体，提高转染率等。此外国内研发产品跨出国外会面临相关专利风险，CAR-T制备工艺复杂，也会导致专利的格局变得复杂。

CAR-T技术涉及到基因工程载体的构建和CAR-T细胞制备两个问题，包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。由于试剂等耗材成本、CART细胞的质控检测成本、细胞产品GMP厂房运营成本、第三方认证和质检的费用都很高，目前终端成本很难下降，导致今后落地的价格会很高，这也是诺华和Kite Pharma制定高昂的治疗费用的原因。

吴以芳此前在接受21世纪经济报道采访时表示，“据我们所知，我们在中国是没有知识产权这个问题的。”对于价格，“CAR-T是一个个性化药物，要单独生产单独配送，它的成本可以想象一定会是高的。希望国家医保、商业保险包括企业都应该去贡献一份力量来共同提高患者对这个药物的可及性。”

“整个生产的工艺、流程包括产品的质量，在不影响工艺质量的前提下，估计要想在成本方面突破，可能有难点。”复星凯特CEO 王立群对21世纪经济报道表示，国内的企业要向药监申报的时候，“成本跟我们差不多，原因是中国一直没有批准过的细胞治疗的产品。如果降了很多，我们担心质量可能就会受到影响。我们明年一定会申报上市。同时还是对CAR-T应用到实体瘤更有信心，具体到哪一个适应症，相信实体瘤的成功也应该是循序渐进的。”